Conheça as pesquisas mais promissoras para a cura do coronavírus

Por: Nathan Vardi 

Em setembro passado, a Gallup divulgou uma pesquisa de opinião dos norte-americanos sobre as empresas dos EUA, classificando 25 setores diferentes, de muito positivos a muito negativos. A indústria farmacêutica ficou em último lugar, mais baixa do que em qualquer momento desde que a Gallup iniciou a pesquisa em 2001.

“Estamos abaixo do Congresso, abaixo de banqueiros, abaixo de tabaco”, lamentou Ken Frazier, executivo-chefe da gigante farmacêutica Merck.

Que diferença faz uma pandemia global.

Hoje, o mundo depende da indústria farmacêutica para não apenas salvar vidas, mas também economias em todo o mundo. Nesse exato momento, empresas farmacêuticas e startups de biotecnologia de São Francisco e Boston a Tianjin, Tóquio e Galileia estão travando uma batalha de múltiplas frentes contra o novo coronavírus semelhante ao ataque marítimo, terrestre e aéreo conduzido pelos aliados contra a Alemanha nazista no chamado “Dia D” durante a Segunda Guerra Mundial.

Existem nada menos que 267 remédios diferentes para Covid-19 em desenvolvimento, de acordo com uma análise de Umer Raffat, diretor-gerente sênior do banco de investimentos Evercore ISI, com mais tratamentos experimentais sendo adicionados quase diariamente. Isso inclui testar drogas já disponíveis, mas projetadas para outras doenças, novas terapias experimentais e vacinas que estão sendo desenvolvidas a partir do zero.

O ataque contra o coronavírus vem de todos os lados. Existem vacinas sintéticas à base de peptídeos que consistem em dois ou mais aminoácidos ligados, criados em laboratório para imunizar contra o vírus, existem as chamadas vacinas de ácido nucleico geneticamente modificadas a partir de sequências de DNA ou RNA do patógeno, medicamentos antivirais, semelhantes ao Tamiflu, direcionados ao próprio vírus. Existem também novos remédios usando medicamentos existentes para artrite para conter o sistema imunológico, que, às vezes, mata inadvertidamente pacientes, pois libera sua força na Covid-19. Apesar de todos os esforços em andamento, a realidade é que a maioria das drogas em desenvolvimento acaba sendo malsucedida.

“Muitas empresas estão fazendo a coisa racional: testar terapias já em andamento, que possuem um mecanismo de ação plausível. Precisamos levar os medicamentos para os ensaios clínicos rapidamente, para que possamos aprender rapidamente e focar na busca de resultados promissores e seguir os vencedores”, diz Vivek Ramaswamy, CEO da Roivant Sciences, uma empresa de desenvolvimento de medicamentos que adquire itens de valor escondidos entre medicamentos esquecidos.

“A ideia é encontrar a melhor opção em cada uma das categorias. Antivirais mais modulação da resposta imune do hospedeiro fazem muito sentido, mas precisamos encontrar a melhor opção terapêutica em cada categoria, para a população de pacientes certa” diz Ramaswamy, que estudou biologia em Harvard, era um analista de fundos de hedge e se formou em direito em Yale antes de começar a construir sua empresa inovadora de biotecnologia em 2015. “Para antivirais, é um nucleosídeo ou um antimalárico que impede a propagação viral de um jeito diferente? Para modulação da resposta imune, é anti-IL-6 ou anti-GM-CSF? A resposta pode variar de acordo com a população de pacientes. Vamos resolver essas questões rapidamente.”

Ramaswamy diz que é difícil ter uma estratégia nacional para o coronavírus baseada em uma vacina que daria imunidade ao Covid-19, porque levará de um ano a um ano e meio, em um cenário otimista, para ter algo pronto para uso em uma escala nacional. Mas se essa demora ocorrer e o coronavírus se tornar um problema perene, semelhante à gripe sazonal, as vacinas serão importantes.

A unidade de vacinas da Sanofi está em parceria com a Autoridade Biomédica Avançada de Pesquisa e Desenvolvimento (Barda na sigla em inglês) do governo federal norte-americano, pegando carona no trabalho realizado em uma vacina contra a SARS e em seu programa de vacina recombinante. Mas a Sanofi não espera testes em pacientes por cerca de um ano e meio.

A Johnson & Johnson trabalha em vacinas para Covid-19 desde janeiro. No final de março, a empresa anunciou que sua unidade da Janssen iria promover um candidato em parceria de US$ 1 bilhão com o governo federal, com o objetivo de fornecer rapidamente mais de um bilhão de doses. A J&J diz que sua vacina deve estar em testes em humanos até setembro e que os primeiros lotes podem ser usados ​​para trabalhadores médicos da linha de frente no início de 2021.

A empresa de biotecnologia Moderna Therapeutics de Cambridge, Massachusetts, também assinou um acordo de parceria com o governo federal. A empresa alega que pode ser capaz de reduzir o tempo de desenvolvimento relativamente longo de uma vacina. Como o ebola e o sarampo, a Covid-19 é um vírus de RNA, o que significa que não possui DNA, mas usa as células do hospedeiro para se replicar. A Moderna é especializada no desenvolvimento de medicamentos baseados em RNA. Nesse caso, a empresa está tentando fornecer ao RNA mensageiro o mecanismo celular para produzir proteínas que geram uma resposta imune no organismo, criando anticorpos que podem proteger contra o próprio vírus. Em meados de março, a Moderna começou a testar sua vacina baseada em RNA em doses baixas em pessoas em Seattle.

O CEO bilionário da Moderna, Stephane Bancel, diz que a vacina de sua empresa pode estar disponível para os profissionais médicos ainda neste ano. De fato, Bancel está tão ansioso para acelerar o processo e confiante com a vacina da Moderna, que a empresa já está investindo em fundos corporativos para conseguir equipamentos e preparar materiais para ensaios clínicos em estágio posterior, mesmo que o remédio não tenha dado os primeiros passos ainda.

O problema da abordagem do RNA mensageiro é que o método foi inicialmente projetado para ser usado em situações muito mais direcionadas e de pequena escala, como câncer e doenças raras, não em doenças infecciosas. De fato, uma vacina de RNA mensageiro nunca foi aprovada pelo FDA (Food and Drug Administration). Se a vacina da Moderna for eficaz, fabricar RNA suficiente para fornecer imunidade a centenas de milhões pode ser um desafio. Ainda assim, Bancel insiste que a empresa poderá produzir milhões de doses até o outono.

“Precisamos praticar alguma medida de distanciamento social até termos vacinas”, diz Peter Kolchinsky, cofundador do fundo de hedge biotecnológico de US$ 4 bilhões RA Capital Management e autor de “The Great American Drug Deal: A New Prescription for Innovation and Affordable Medicines” (“O grande acordo de drogas norte-americano: uma nova prescrição para inovação e remédios acessíveis”, em tradução livre).

Kolchinsky não espera vacinas em grande escala até a primeira metade de 2021, no mínimo. Como resultado, ele acha que todos os estabelecimentos que dependem de reuniões públicas devem permanecer fechados até então (desde restaurantes e eventos esportivos, até metrôs e talvez até escolas). “Saberemos se alguma das primeiras tentativas de vacinas está funcionando durante a janela de junho a outubro de 2020. Podemos fazer melhores previsões à medida que os dados são lançados”, diz Kolchinksy. Ele acha que a vacina de RNA mensageiro poderá se tornar disponível até o final de 2020, mas provavelmente exigirá várias doses por paciente, o que pode se traduzir em centenas de milhões de doses necessárias por mês. Kolchinksy diz: “Estou buscando vacinas que podem levar apenas uma dose para funcionar, o que pode ser o caso da vacina da J&J”.

Outra frente importante e talvez mais urgente da guerra contra a Covid-19 é a terapêutica, já que promete ter um impacto imediato nas pessoas já afetadas pela gripe, além de conter o impacto de uma segunda onda esperada da pandemia. O ex-comissário da FDA Scott Gottlieb está pedindo ao governo federal que estabeleça parcerias robustas com empresas que trabalham com terapêutica, assim como faz com os fabricantes de vacinas.

Kolchinsky diz que é muito cedo para dizer qual das muitas terapias testadas funcionará, mas ele espera que surjam combinações de medicamentos. Ele acrescenta que alguns remédios podem começar a estar disponíveis no outono norte-americano para tratar os casos mais graves e que os médicos podem alterar a maneira como os medicamentos disponíveis, como as antimaláricas cloroquina e hidroxicloroquina, são usados ​​quando novos dados sobre sua eficácia se tornarem disponíveis. A hidroxicloroquina já está sendo usada em alguns hospitais em combinação com o antibiótico azitromicina, frequentemente utilizado para tratar infecções bacterianas, como bronquite.

Kolchinsky diz que a atenção dada aos medicamentos contra a malária é justificada porque os medicamentos mostraram alguma eficácia no trabalho pré-clínico in vitro. Até agora, os primeiros estudos em pessoas foram inconclusivos, mas parece que eles podem funcionar melhor se alguém infectado com Sars-CoV-2 recebê-los no início do tratamento, da mesma forma que o Tamiflu é administrado. O problema é que o coronavírus pode ter sintomas leves geralmente ignorados inicialmente até que de repente fique muito pior. Medicamentos contra a malária, como a hidroxicloroquina, exigem receita médica, portanto, quando são finalmente prescritos por um médico, podem ter menor eficácia.

No Japão, o favipiravir, antiviral da Toyama Chemical, subsidiária da Fujifilm Holding, também conhecido como Avigan, mostra-se promissor na redução da gravidade e duração da doença. Em um teste limitado de pacientes da China, aqueles tratados com favipiravir, que foi aprovado como antiviral para uso no Japão em 2014, tiveram resultado negativo no vírus após quatro dias, em comparação aos 11 dias que o grupo de controle levou para se recuperar.

O remdesivir, antiviral da Gilead, mostrou bons resultados pré-clínicos, mas precisa ser administrado precocemente e por via intravenosa. A preocupação é também que ele seja administrado muito tarde às pessoas infectadas com Sars-CoV-2. Os resultados de alguns dos ensaios clínicos do remdesivir são esperados ainda neste mês.

David Witzke, sócio cogerente da Avidity Partners, empresa de fundos de hedge de biotecnologia e saúde, declarou que medicamentos para artrite reumatoide que inibem a proteína pró-inflamatória conhecida como citocina IL-6 podem ser potencialmente promissores para pacientes com Covid-19 em estágios posteriores, frequentemente em unidades de UTI e respirando por aparelhos.

Esses medicamentos podem ser eficazes na redução do risco de uma tempestade de citocinas pelo sistema imunológico do corpo. Citocinas são moléculas que sinalizam às células que ordenem uma resposta imune. Em alguns casos de Covid-19, principalmente em pacientes mais jovens, as moléculas fazem com que o sistema imunológico não apenas derrote o vírus, mas também ataque órgãos como pulmões e fígado, causando falhas e até a morte. A Sanofi e a Kevzara (da Regeneron) estão trabalhando em um tratamento projetado para evitar essas respostas exageradas de citocinas.

“As drogas anti-inflamatórias, os anticorpos para IL-6, como o Actemra da Roche e os produtos da Regeneron, parecem ser úteis em pacientes quando os pulmões ficam cheios, com inflamação”, diz Witzke. “Esses são medicamentos no mercado [hoje], então, estão disponíveis e, se estiverem ajudando esses pacientes em estágio avançado, será um benefício. Estamos mais otimistas sobre esses medicamentos.”

Outro conjunto de remédios conhecidos como inibidores de JAK reduz os anticorpos para IL-6, mas também ataca toda uma série de outras citocinas pró-inflamatórias. Jakafi e barticinibe são dois medicamentos para artrite em desenvolvimento pela empresa de biotecnologia de Delaware Incyte e pela gigante farmacêutica Eli Lilly que estão sendo estudados agora. Os inibidores de JAK são mais arriscados porque oferecem um ataque amplo, semelhante a disparar uma espingarda em vez de um rifle, para o problema. Mas os inibidores da JAK também podem diminuir o risco de uma tempestade de citocinas. Os dados sobre a eficácia do inibidor de JAK na Covid-19 devem estar disponíveis no verão. O Gimsilumab da Roivant tem como alvo outra citocina, o GM-CSF, que foi identificado como causador de dificuldade respiratória grave para pacientes com Covid-19 na China que necessitaram de tratamento intensivo.

Outra esperança são os anticorpos monoclonais, que se ligam às proteínas de pico da Covid-19 e acabam por neutralizá-las. Eles podem ser “clonados” do plasma sanguíneo, e a Regeneron é líder nesse esforço. Para o novo coronavírus, a empresa clonou anticorpos do sangue de camundongos, que foram infectados e recuperados da doença. Se o novo tratamento de Regeneron for eficaz em ensaios clínicos, ele poderá estar disponível ainda neste ano. Isso pode ser um divisor de águas, porque os anticorpos monoclonais podem ser usados ​​tanto como cura para pacientes infectados quanto como um tipo de vacina para a população em geral.

Dependendo da meia-vida do anticorpo monoclonal, uma pessoa pode ter cobertura por até um mês, o que pode ser muito útil para aqueles com um membro da família que sofreu uma infecção. A Regeneron, que está selecionando dois anticorpos para o tratamento com coquetel da Covid-19, segue o manual que funcionou contra a epidemia de ebola no Congo.

“A Regeneron é uma das melhores empresas de engenharia de proteínas do mundo e tem um ou mais anticorpos monoclonais. O que é muito encorajador é que o vírus não parece estar sofrendo uma grande mutação”, diz Witzke.

A Eli Lilly e a Vir Biotechnology também estão usando anticorpos monoclonais para criar sua cura, mas estão colhendo seus anticorpos de pacientes humanos que sobreviveram à Covid-19. Os anticorpos produzidos naturalmente contra o vírus estão sendo transformados em um remédio que as empresas esperam produzir em massa. A Vir disse em março que identificou vários candidatos ao desenvolvimento de anticorpos monoclonais humanos que efetivamente impedem o vírus e prevê que os testes em humanos possam começar dentro de três a cinco meses.

De certa forma, as duas empresas estão dando um toque moderno ao tratamento que existe há mais de um século: usando o plasma e anticorpos de pacientes que se recuperaram de uma infecção viral e dando a pacientes infectados pelo vírus. De fato, o uso de plasma convalescente no tratamento foi eficaz contra a difteria na década de 1890 e a escarlatina na década de 1920. O que empresas farmacêuticas como Vir e Eli Lilly estão fazendo hoje são muito mais direcionadas porque seus pesquisadores estão realmente escolhendo o anticorpo específico.

Enquanto isso, os centros de doação de sangue dos EUA já estão intensificando os esforços para coletar plasma de pacientes recuperados com coronavírus da maneira antiga, enquanto a eficácia de tais esforços ainda está sendo estudada.

“Se eu fosse paciente, estaria interessado nisso. É uma maneira rápida de obter anticorpos dos recuperados para você e você pode fazer isso imediatamente”, diz Witzke, observando que ele é um investidor sem treinamento em medicina. “Prefiro ter uma abordagem mais direcionada, como o que o Regeneron está fazendo, mas se você estiver em uma situação difícil hoje, eu voltaria minhas atenções ao plasma imediatamente.”

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